Bioquímica estructural del metabolismo de ácidos nucleicos: mecanismos de la fidelidad en las polimerasas de ácidos nucleicos

Resumen

LAS POLIMERASAS DE ÁCIDOS NUCLEICOS LLEVAN A CABO REACCIONES clave como la replicación y transcripción del material genético con gran exactitud. En esta revisión se explican en términos estructurales, los fundamentos de la elevada fidelidad de las polimerasas de ácidos nucleicos y se da énfasis a la excepción a la regla, la incorporación de nucleótidos usando como substrato la lesión 8- oxoguanosina (8oG). T7 ADN polimerasa es una enzima modular, que consiste en un dominio con actividad de exonucleasa o de edición y un dominio de polimerización. La fidelidad durante la inserción de nucleótidos ocurre por un mecanismo de enlace inducido y la rigidez del dominio de polimerización. Esta fidelidad puede ser mayor debido a la actividad de edición, por la cual, una base erróneamente incorporada, se traslada del dominio de polimerización al de edición para ser removida. Así, T7 ADN polimerasa comente en promedio solamente un error por cada millón de bases replicadas. Sin embargo esta polimerasa se “equivoca” en uno de cada cuatro intentos (incorporación de dATP en lugar de dCTP) cuando replica la lesión 8oG. La inserción, fiel o infiel, teniendo como substrato 8oG, se relaciona con la rigidez del sitio activo de la enzima y modificaciones pequeñas en el sitio activo alteran su grado de fidelidad. Un evento de inserción mutagénico 8oG·dATP, “engaña” el sistema de edición al formar un par que asemeja el par normal Thy·dATP. Entender el fenómeno de la fidelidad en polimerasas replicativas esta directamente asociado a poder combatir enfermedades como el cáncer.