Hallazgos de autopsias en la muerte súbita en epilepsia. Revisión Bibliográfica y reporte de casos.
Autopsy findings
in Sudden Death in Epilepsy. Bibliographic review and case reports.
AUTORES
Carlos Mejía Dueñas 1*: https://orcid.org/0000-0001-6066-6101
Sofia Mc Carthy 2: https://orcid.org/0000-0002-0673-5628
Mireya Matamoros 3: https://orcid.org/ 0000-0002-4082-7593
* 1 Universidad Católica de Honduras, Tegucigalpa. Docente.
2 Cruz Roja Internacional, El Salvador; Asesor Forense.
3 Ministerio Público, Dirección de Medicina Forense, Investigación y Docencia, Tegucigalpa, Honduras.
PALABRAS CLAVE
Muerte súbita, Epilepsia, SUDEP, Autopsia, Reporte de caso.
KEYWORDS
Sudden
death, Epilepsy, SUDEP, Autopsy, Case report.
CITAR COMO
Mejía-Dueñas C, McCarthy S, Matamoros M. Hallazgos de autopsias en la muerte súbita en epilepsia. Revisión Bibliográfica y reporte de caso. Rev. cienc. forenses Honduras. 2023; 9 (2): 56-67. doi:10.5377/rcfh.v9i2.16917
HISTORIA DEL ARTÍCULO
Recepción: 07-03- 2023
Aprobación: 24 -05- 2023
DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS, RELACIONES Y ACTIVIDADES FINANCIERAS O COMERCIALES
Ninguna
Los autores que pertenecen al Consejo Editorial de la RCFH, no participaron en la revisión por pares, ni en la decisión editorial.
RESUMEN
Introducción: La muerte súbita en epilepsia, es la complicación más temida de la epilepsia y se reconoce como una de las principales causas de muerte prematura en adultos jóvenes con epilepsia; sin embargo, aún es poco reconocida, informada y escasamente investigada por los profesionales de la salud, lo que ha condicionado al escaso progreso en su detección y prevención.
Metodología: Se realizó una revisión narrativa mediante la búsqueda de artículos, en Pubmed, Google académico y Lilacs; utilizando las palabras clave en inglés y español: SUDEP, epilepsia, autopsia, autopsia molecular y sus combinaciones. Además, se analizaron cinco expedientes de la base de datos de la Dirección de Medicina Forense de Tegucigalpa, consignados como SUDEP.
Resultados: De los cinco casos analizados, cuatro (80%) eran mujeres y uno hombre; cuatro (80%) no fueron presenciados y ocurrieron durante el sueño. El 80 % (4) de los casos eran menores de 40 años, los hallazgos de autopsia tanto macroscópicos, como microscópicos son similares a los reportado por otros autores. En el análisis de 27 artículos se encontró que el diagnóstico de la SUDEP, aun representa un desafío.
Conclusión: Pese a que hay avances significativos en la comprensión de los mecanismos y factores de riesgo que contribuyen a la SUDEP, aún es necesario realizar más investigación.
ABSTRACT
Introduction: Sudden Unexpected Death in Epilepsy
is the most feared complication of epilepsy and is recognized as one of the
main causes of premature death in young adults with epilepsy; however, it is
still poorly recognized, reported and poorly researched by health
professionals, which has led to little progress in its detection and
prevention.
Methodology: A narrative review was carried out by
searching for articles in Pub med, Google scholar and Lilacs, using the
keywords in English and Spanish: SUDEP, epilepsy, autopsy, molecular autopsy
and their combinations. In addition, five files from the database of the
Directorate of Forensic Medicine of Tegucigalpa, recorded as SUDEP, were
analyzed.
Results: Of the five cases analyzed, four
(80%) were women and one man, four (80%) were not witnessed and occurred during
sleep. 80% (4) of the cases were under 40 years of age, and both macroscopic
and microscopic autopsy findings are similar to those reported by other
authors. In the analysis of 28 articles, it was found that the diagnosis of
SUDEP still represents a challenge.
Conclusion: Although there are significant
advances in the understanding of the mechanisms and risk factors that
contribute to SUDEP, more research is still needed.
INTRODUCCIÓN
La mortalidad por epilepsia en América Latina y el Caribe es de 1,04 por 100.000 habitantes, la cual es superior a la de Estados Unidos y Canadá1, esta puede estar asociada a patologías cerebrales subyacentes o por comorbilidades como suicidios y/o complicaciones del tratamiento, o las directamente relacionadas con la epilepsia (causa directa) como muertes accidentales, estatus epiléptico y muerte súbita e inesperada en epilepsia o SUDEP2, por sus siglas en inglés.
SUDEP, es la complicación más temida de la epilepsia y se reconoce como una de las principales causas de muerte prematura en adultos jóvenes con epilepsia; se estima que el riesgo de muerte súbita aumenta 24 veces más en la población con epilepsia en comparación con la población general3; la SUDEP podría tener una incidencia de 1,2 por 1000 personas /año, (95% CI 0.9–1.5), en adultos mayores de 50 años hasta 1,3 (95% CI 0.9–1.8) y hasta 1,1 (95% CI 0.5–2.3) en niños menores de 16 años4,5, asimismo, se reportó en cohortes pediátricas una incidencia que oscilaba entre 0,002-0,34/100,0006. En Estados Unidos se encontró una prevalencia de 4%, observando que la mayoría de estas muertes suceden durante las horas de sueño y sin testigos7.
Pese a lo anteriormente expuesto, SUDEP aún es poco reconocida, informada y escasamente investigada por los profesionales de la salud8, lo que ha condicionado el escaso progreso en su detección y prevención.
En este estudio, se recopiló información de cinco fallecidos relacionados a SUDEP, sometidos a autopsia médico legal y se realizó una revisión bibliográfica sobre aspectos más relevantes respecto a esta entidad.
Definición de SUDEP
La muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) fue reportada por primera vez por Bacon en 1868 y pasaron más de 100 años antes que recibiera una definición oficial9,10; actualmente se define como: la muerte súbita, inesperada, presenciada o no; no traumática y sin ahogamiento en pacientes con epilepsia con o sin evidencia de crisis epiléptica (convulsión), excluyendo el estado epiléptico documentado; en la cual el examen post mortem no revela una “causa estructural o toxicológica de la muerte” 11,12.
Tabla 1. Criterios para la clasificación de SUDEP
Adaptado de Elmali et al. 14
Clasificación:
Desde finales de los 90´s que Nashef y col., demarcaron los criterios para definir un caso de SUDEP, su clasificación ha estado estrechamente relacionada con la forma de presentación y de las diferentes variables que la condicionan, así como del tipo y la cantidad de información que se posea 13.
La clasificación más detallada es la que incluye seis variantes o escenarios en los que se puede manifestar la SUDEP (14), las características de cada una se detallan en el cuadro 1:
1. Bien definida o definitiva, con una subdivisión denominada Plus.
2. Probable.
3. Posible.
4. Cercano.
5. No SUDEP.
6. Sin clasificar.
Pese a los esfuerzos de la comunidad científica por estandarizar los criterios para reconocer y clasificar adecuadamente los casos de SUDEP, aún existen desventajas como el falso descarte de esta condición por médicos y patólogos al ser los hallazgos patológicos nulos o inespecíficos y/o haber evidencia menor de otra patología a la que se le termina atribuyendo la causa directa de la muerte 13.
METODOLOGÍA DE BÚSQUEDA:
Se realizó una revisión narrativa mediante la búsqueda de artículos, en Pubmed, Google académico y Lilacs; utilizando las palabras clave en inglés y español: SUDEP, epilepsia, autopsia, autopsia molecular y sus combinaciones. Además, se revisaron 20 expedientes consignados en la base de datos de la Dirección de Medicina Forense de Tegucigalpa como SUDEP, de los cuales se descartaron 15 por expedientes incompletos, o por tener otra causa de muerte.
RESULTADOS:
Resultados de la búsqueda bibliográfica
Se seleccionaron 28 artículos relacionados al tema priorizando los más recientes.
Análisis de casos:
De los cinco casos analizados, cuatro (80%) eran mujeres y uno hombre, cuatro (80%) no fueron presenciados y ocurrieron durante el sueño. El 80 % (4) de los casos eran menores de 40 años.
Hallazgos macroscópicos en autopsia
En ninguno de los casos se evidenció signos de trauma externo, el 80% (4) presentaban cianosis ungueal, labial y congestión facial, el 100% (5) de los casos presentaron inflamación cerebral y edema pulmonar. En un caso se observó puntilleo hemorrágico en cerebro y la mucosa gástrica aplanada y hemorrágica.
Hallazgos microscópicos y de laboratorio
No se detectó la presencia de alcohol o drogas de abuso ilícitas, fosfuro u otros venenos. En un caso se detectó la presencia de antidepresivos.
Entre los hallazgos histopatológicos más frecuentes se encontró cerebro con congestión vascular o con encefalopatía hipóxica (100%), edema pulmonar introalveolar (100%) y esteatosis hepática, macro o microvesicular (60%)
En dos de los casos (40%) no se realizó el estudio de medicamentos anticrisis, aunque el 100% de los casos tenía antecedentes de uso de estos fármacos como: fenobarbital, valpaquine, fenitoína, amitriptilina y combinaciones de fenobarbital más carbomacepina.
En ninguno de los casos se documentó antecedentes familiares de epilepsia y únicamente en un caso se consignó la edad de inicio de la enfermedad.
Factores de riesgo/Contribuyentes
Definir factores de riesgo claros se torna una tarea difícil frente a un fenómeno multifactorial del que además existe un número escaso de casos que al ser estudiados arrojan resultados conflictivos con marcada heterogeneidad 13.
Los factores de riesgo pueden ser examinados en tres grandes grupos: estáticos, genéticos y modificables. Están relacionados con las crisis, el tratamiento de la epilepsia y las características específicas de cada paciente. La frecuencia de las crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas (CTCG) es considerada el factor de riesgo más importante13, 15.
En una revisión crítica de veintidós publicaciones, entre revisiones y metaanálisis, sobre SUDEP, Giussani y Col. describen los siguientes factores de riesgo luego de extraer los hallazgos más relevantes12:
•Historia de crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas, focales o bilaterales;
•Presencia, número y ocurrencia nocturna de las crisis epilépticas;
•Epilepsia presentada en edades tempranas;
•Epilepsia de larga duración;
•Sexo masculino;
•Etiología sintomática de la epilepsia;
•Antecedente de abuso de alcohol; tipo y número de medicamentos anti crisis;
•Niveles plasmáticos bajos de medicamentos anti crisis;
•Bajo coeficiente intelectual y terapia de estimulación del nervio vago.
Elmali y col13 resumen los principales factores de riesgo determinantes en:
•≥3 CTCG por año
•Sin tratamiento con anticonvulsivantes orales
•≥3 medicamentos anticonvulsivantes
•11-20 CTCG en los últimos 3 meses
•Edad de inicio entre 0-15 años
•CI <70
•3-5 cambios de anticonvulsivantes en el último año.
Mecanismos Fisiopatológicos
La etiología y los mecanismos patogénicos que conducen a la SUDEP aún no se comprenden claramente, aunque se estima que la disfunción respiratoria, la apnea central, el edema pulmonar neurógeno, la depresión cerebral postictal, y la arritmia cardiaca, inducidos por una descarga adrenérgica de origen central, constituyen mecanismos fisiopatogénicos estrechamente relacionados con SUDEP 16. Se han descrito diferentes mecanismos, los cuales no son mutuamente excluyentes y en algunos casos pueden coexistir incluso como eventos secuenciales12, (Figura 1).
Existe un interés particular en el papel de las anomalías cardíacas durante y entre las crisis epilépticas, derivadas del control autónomo alterado de la actividad cardíaca. Las crisis epilépticas se asocian frecuentemente con anomalías de la frecuencia, el ritmo y la conducción (anomalías cardíacas periictales). La influencia que el SNC específicamente el sistema autónomo tienen en la actividad cardiaca ha sido descrita ampliamente y podría explicar la alta tasa de comorbilidades cardiacas que presentan los pacientes con epilepsia, asimismo, se ha descrito como el “corazón epileptico”, que se refiere al corazón y vasculatura coronaria dañados por la epilepsia crónica como resultado de aumentos repetidos de catecolaminas e hipoxemia que conducen a una disfunción eléctrica y mecánica 17-19.
Constagoglia y Col en 202119 resumieron de manera simplificada las principales interacciones cerebro-corazón. Esta conexión neuroanatómica indica que las arritmias cardiacas ocurren como respuesta a la activación cerebral alterada (disfunción autónoma), lo que podría explicar porque SUDEP es frecuente en los pacientes con epilepsia. La Figura 2, tomada de Constagoglia y Col.19 , ilustra esta interacción.
Pese a que el mecanismo fisiopatológico en SUDEP aún no se ha descrito claramente y se requiere más investigación, es posible que la alteración de los canales iónicos ya sea debido a factores genéticos o inducida por epilepsia o ambos, conduce a anormalidades en la electrofisiología y conducción cardiaca, que sumada a otros factores contribuyentes como: crisis convulsivas recurrentes no controladas adecuadamente, tipo de tratamiento y apego al mismo; los cambios fisiológicos del sueño y otros estresores, podrían desencadenar SUDEP.
Asimismo, se ha propuesto que SUDEP se produce por la depresión respiratoria que conduce a paro cardiaco, mediada por la desregulación del mecanismo adenosina- serotonina durante y post convulsión, en respuesta a hipoxia 20. En la figura 3 se resumen algunos de los mecanismos descritos que podrían desencadenar SUDEP.
Hallazgos de Autopsia
Los médicos forenses tienen la responsabilidad de determinar la causa y la forma de muerte en casos de muerte súbita e inesperada como en SUDEP. Pese a que existe consenso en que los hallazgos de autopsia en estos casos son inespecíficos y muchas veces difíciles de interpretar debido a la poca información de las circunstancias de la muerte al ser muy común que los episodios sucedan por la noche y la muerte sea sin testigos 16, 21-23; la autopsia proporciona información valiosa para excluir otras causas de muerte, documentar comorbilidades, y obtener las muestras para estudios toxicológicos, genéticos e histológicas.
Los hallazgos de autopsia pueden describirse como externos e internos, macro y microscópicos, por sistema (neurológicos, cardíacos, pulmonares etc.) y laboratoriales (niveles séricos de anticonvulsivantes, toxicológico, genéticos) 16, 21, 22.
De los hallazgos macroscópicos externos, las marcas de mordedura en la lengua, labios o mucosa oral se pueden observar en hasta el 50% de los casos16,22,23, también equimosis peri orbitales posiblemente relacionada a una caída al momento de la crisis fatal 21, 22.
Sobre los hallazgos macroscópicos internos, aunque nada específicos y resultado común de muchas causas de muerte, destacan la congestión y el edema pulmonar de moderado a severo, con el consecuente aumento del peso del órgano, en hasta 80% de los casos; cuando es suficientemente severo (aumento del 200-375% del peso normal) puede establecerse como causa de muerte 16, 21, 22.
En los hallazgos microscópicos se puede demostrar el edema alveolar denso y hemorrágico, signos de isquemia crónica subendocárdica en ausencia de ateroesclerosis coronaria, atribuibles a vasoespasmos coronarios de origen central asociados a las crisis y que podrían justificar un origen arrítmico 16. La fibrosis intersticial, la hipertrofia/desorganización del miocito y enfermedad coronaria ateroesclerótica leve son otros de los resultados del estudio histopatológico del corazón 21.
El edema cerebral e injuria traumática antigua han sido los hallazgos neuropatológicos más frecuentemente reportados 16, 21. También se ha descrito el hallazgo frecuente de lesiones potencialmente epileptógenas como la esclerosis y atrofia cerebral, malformaciones cortico-vasculares, infartos cerebrovasculares antiguos e inclusive tumores, así como alteraciones a nivel del hipocampo (asimetría, pérdida de volumen, mal rotación, esclerosis) 21, 22, 24. Thom y col. describen al cambio neuronal eosinofílico como el hallazgo neuro-histopatológico más comúnmente reportado 22.
En el contexto medicolegal, una autopsia de un caso de SUDEP debe documentarse con un adecuado abordaje de la escena: (posición del cadáver, presencia de testigos, antecedentes de convulsiones recientes, presencia de medicamentos anticonvulsivos u otros medicamentos, antecedentes médicos de epilepsia, etc.). Además, es recomendable el estudio detallado del cerebro y el corazón.
Abordaje genético
Cada vez, hay más evidencia que indica la existencia de variantes genéticas predisponentes que aumentan la susceptibilidad a desarrollar un evento arrítmico terminal durante o inmediatamente después de una crisis convulsiva.
Con los avances en la biología molecular se han identificado genes que codifican para canales iónicos que se coexpresan en el corazón y en el cerebro, lo que podría indicar una susceptibilidad genética común a algunos tipos de arritmias, la epilepsia y SUDEP 17,25,26.
Se ha descrito que portadores de variantes genéticas asociadas a disfunción autónoma como: KCNQ1, KCNQ2, KCNH2, KCNJ2, KCNA1 (canales de Potasio; SCN1A, SCN2A, SCN5A, SCN8A, SCN10A (canales de sodio); HCN1, HCN4 (canales catiónicos); CACNA1C; CACNA2D1 (Canal de calcio tipo L), RYR2, Receptor 2 de rianodina (canal de calcio intracelular), tienen un riesgo aumentado de presentar SUDEP 19, 27.
Aún se necesita más investigación para dilucidar el papel de la predisposición genética en el riesgo de SUDEP. El principal problema en el análisis genético de los casos SUDEP (generalmente postmortem) es la disponibilidad de ADN de alta calidad para el análisis de NGS, así como los costos económicos que conlleva, sumado al hecho que se requiere más capacitación del personal médico para aumentar la conciencia sobre la importancia de la recolección de muestras de sangre adecuadas para análisis de ADN posteriores, de las víctimas de SUDEP, lo que permitirá a futuro caracterizar mejor el componente genético y su aplicación en la prevención y tratamiento.
DISCUSIÓN
Pese a que existe un consenso en que los hallazgos de autopsia en los casos de SUDEP son inespecíficos y difíciles de interpretar, también hay un consenso que se requiere incrementar la investigación para su mejor caracterización y comprensión. La inflamación cerebral es un hallazgo frecuente, aunque se desconoce con certeza su significado, sin embargo, algunos autores recomiendan documentarlo de manera más precisa para determinar su incidencia en la fisiopatología de la SUDEP 22.
En su mayoría los casos de SUDEP autopsiados presentaron edema pulmonar, el cual se ha descrito como hallazgo inespecífico, comúnmente encontrado en muertes por diversas causas neurogénicas o cardiogénicas, incluida la SUDEP23. Recientemente se valora como fundamental el papel de la apnea central postictial en la SUDEP 20,27, producida por disfunción autonómica mediada por neurotransmisores en respuesta a la hipoxia que se produce durante la convulsión; la cual se está proponiendo incluso como un biomarcador para SUDEP 27.
Uno de los hallazgos más importantes que se derivan del estudio de la SUDEP es la mejor comprensión de estrecha relación cerebro-corazón en la epilepsia.
En los cinco casos estudiados por nosotros se encontraron características similares a las descritas por otros autores 3,7,11,12.
El diagnóstico de SUDEP aún representa un desafío ya que puede superponerse, con un paro cardíaco, debe considerarse, además, que en algunos casos un mecanismo arritmogenico podría explicar el deceso17.
En general se estima que un adecuado abordaje de la SUDEP desde el punto de vista médico legal pasa por un análisis exhaustivo de la escena, la información proporcionada por los familiares, los antecedentes personales y patológicos del fallecido, así como por un adecuado estudio del corazón y del cerebro para excluir causas competitivas de muerte y la realización de análisis toxicológicos y clínico laboratoriales complementarios, sin descartar los estudios genéticos.
Conclusiones
Pese que hay avances significativos en la comprensión de los mecanismos y factores de riesgo que contribuyen a la SUDEP, aún es necesario realizar más investigación.
Consentimiento informado
Se obtuvo la autorización de las autoridades institucionales para la revisión de expedientes, conservando el anonimato de los fallecidos.
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